Новые возможности таргетной терапии бронхиальной астмы

Таргетная терапия тяжелой бронхиальной астмы (БА), рекомендованная руководством GINA к использованию в комбинированной терапии 5-й ступени, открыла новые преимущества для самых тяжелых пациентов, у многих из которых заболевание остается неконтролируемым¹.

Такие больные, как правило, рефрактерны к традиционной терапии, у них отмечается высокая частота обострений БА (≥2 раз в год), незапланированных визитов к врачу и обращений за неотложной медицинской помощью, госпитализаций. Как следствие, лечение тяжелой БА поглощает 50% всех расходов здравоохранения, связанных с заболеванием в целом^1–3. В прошлом медикаментозная терапия тяжелой формы астмы заключалась в использовании высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов в комбинации с длительно действующими β2-агонистами и другими группами препаратов – теофиллинами, антилейкотриенами, системными глюкокортикостероидами (СГКС). Однако применение нового класса таргетных биологических (генно-инженерных) препаратов привело к повышению эффективности лечения тяжелой неконтролируемой БА. Как известно, тяжелая астма подразделяется на два эндотипа – обусловленная воспалением 2-го типа (Т2-астма) и не связанная с воспалением 2-го типа (не-Т2-астма), которые формируют несколько фенотипов: аллергическая, эозинофильная и неаллергическая тяжелая БА (проявление Т2-астмы) и неэозинофильная БА (проявление не-Т2-астмы)⁴. В развитии Т2-воспаления участвует большое количество цитокинов основными из которых являются интерлейкин-5 (ИЛ-5), ИЛ-4 и ИЛ-13. Роль моноклональных антител (мАТ) заключается в блокировании основных цитокинов; таким образом, тормозится каскад реакций, способствующих активации клеток воспаления и развитию основных симптомов БА. Так, меполизумаб, реслизумаб и бенрализумаб применяют у пациентов с тяжелой БА, сопровождающейся эозинофилией крови. Они блокируют действие ИЛ-5, который регулирует дифференцировку, рост, активацию, выживание и рекрутирование эозинофилов в дыхательные пути и, следовательно, играет ключевую роль в патогенезе эозинофильной БА. Дупилумаб представляет собой мАТ, которое связывается с рецептором ИЛ-4 и блокирует пути передачи сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13. Омализумаб – гуманизированное мАТ (IgG1), используемое для лечения IgE-зависимой БА (аллергической), которое связывает IgE и предупреждает прикрепление IgE к тучным клеткам и базофилам. Чтобы получить оптимальный ответ на лечение, применение вышеуказанных таргетных препаратов, действующих на разные звенья патогенеза, требует строгого отбора пациентов с учетом фенотипов и эндотипов, а также характерных специфических биомаркеров¹.

Недавно одобренный Американской администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) препарат тезепелумаб является единственным биологическим препаратом рекомендованным руководством GINA (обновление 2022 г.) для дополнительного поддерживающего лечения пациентов в возрасте 12 лет и старше с тяжелой формой астмы без фенотипических ограничений и независимо от уровней биомаркеров¹. Тезепелумаб – это первый разрешенный к клиническому применению препарат человеческого мАТ, специфичного против тимического стромального лимфопоэтина (ТСЛП) – цитокина (IgG2λ), продуцируемого эпителиальными клетками, которому FDA присвоила статус «прорывного» (breakthrough) препарата для лечения пациентов с неэозинофильным фенотипом БА. В Российской Федерации препарат в настоящее время не одобрен для применения. ТСЛП является ключевым эпителиальным цитокином, который находится на вершине множества воспалительных каскадов и путем прямого и непрямого воздействия на множество иммунных и структурных клеток регулирует воспаление дыхательных путей, включая их гиперреактивность⁵. Этот цитокин высвобождается в ответ на многочисленные триггеры, связанные с обострениями астмы, включая аллергены, вирусы и другие частицы, находящиеся в воздухе. Экспрессия ТСЛП повышена в дыхательных путях пациентов с астмой и коррелирует с тяжестью заболевания. Блокирование ТСЛП снижает высвобождение провоспалительных цитокинов иммунными клетками, что может приводить к предотвращению обострений и улучшению контроля астмы. Таким образом, действуя на вершине каскада воспаления, тезепелумаб обладает потенциалом для оказания помощи широкому кругу пациентов с тяжелой формой астмы, независимо от уровней биомаркеров.

Результаты программы рандомизированных клинических испытаний PATHFINDER, включающей результаты исследований фазы IIb PATHWAY и фазы III NAVIGATOR и SOURCE, с участием взрослых (18–80 лет) и подростков (12–17 лет) с тяжелой неконтролируемой астмой продемонстрировали преимущества терапии тезепелумабом в значимом снижении частоты ежегодных обострений БА вне зависимости от ее фенотипа^{5, 6}. К примеру, одним из ключевых аспектов дизайна исследования NAVIGATOR (n=1059) было включение равных пропорций пациентов с исходным количеством эозинофилов в крови ≥300 клеток/мкл и <300 клеток/мкл. Больные были рандомизированы для получения в течение 52 недель подкожных инъекций тезепелумаба (n=528; 210 мг 1 раз в 4 недели) или плацебо (n=531). В этом исследовании у пациентов с исходным количеством эозинофилов в крови ≥300 клеток/мкл, <300 клеток/мкл, <150 клеток/мкл и ≥150 клеток/мкл тезепелумаб снижал частоту ежегодных обострений астмы по сравнению с плацебо на 70% (ОР 0,30; 95% ДИ: 0,22, 0,40), 41% (ОР 0,59; 95% ДИ: 0,46, 0,75; р<0,001), 39% (ОР 0,61; 95% ДИ: 0,42, 0,88) и 61% (ОР 0,39; 95% ДИ: 0,32, 0,49) соответственно⁷. Результаты исследований также показали, что тезепелумаб может одновременно снижать уровни FeNO и IgE и количество эозинофилов в крови, что указывает на его способность ингибировать различные воспалительные пути^{5, 6}. Кроме того, лечение тезепелумабом у пациентов с тяжелой формой БА во всех исследованиях было связано с клинически значимым повышением функции легких. Терапия тезепелумабом также способствовала снижению дозы ОКС при стероидзависимой астме (ОШ 1,28; 95% ДИ: 0,69, 2,35). У больных в группах тезепелумаба отмечалось улучшение контроля астмы и качества жизни, подтвержденное данными опросников контроля астмы (ACQ-6), качества жизни при астме (AQLQ), дневника симптомов астмы (ASD) и опросника Святого Георгия (SGRQ). При этом применение тезепелумаба являлось хорошо переносимым и безопасным.

Таким образом, регистрационные исследования фазы 2 и фазы 3 продемонстрировали, что тезепелумаб обеспечивает клинически значимое, быстрое и устойчивое облегчение обострений астмы у подростков и взрослых независимо от фенотипа астмы и ключевых биомаркеров, включая пациентов с астмой и низким содержанием эозинофилов, для которых не существует специфического лечения. Будущие исследования могут предоставить доказательства преимуществ применения тезепелумаба для структуры и функции дыхательных путей. Так, в настоящее время продолжается исследование DESTINATION (фаза III), предназначенное для дальнейшей оценки долгосрочной безопасности и переносимости тезепелумаба в течение 104 недель у взрослых и подростков с тяжелой неконтролируемой астмой (включая период лечения в любом предшествующем исследовании)^{5, 6}.

В целом лечение современными генно-инженерными биологическими препаратами позволяет улучшить течение тяжелой БА, предупредить ее обострения и существенно снизить дозы ОКС. Несомненно, таргетная терапия является эффективным и весьма перспективным направлением лечения тяжелой БА, хотя ее существенным недостатком является высокая стоимость.

Foster/ website 30/11/2022 RUS_30