novye-vozmozhnosti-targetnoj-terapii-bronhialnoj-a

Новые возможности таргетной терапии бронхиальной астмы

Таргетная терапия тяжелой бронхиальной астмы (БА), рекомендованная руководством GINA к использованию в комбинированной терапии 5-й ступени, открыла новые преимущества для самых тяжелых пациентов, у многих из которых заболевание остается неконтролируемым1.


Такие больные, как правило, рефрактерны к традиционной терапии, у них отмечается высокая частота обострений БА (≥2 раз в год), незапланированных визитов к врачу и обращений за неотложной медицинской помощью, госпитализаций. Как следствие, лечение тяжелой БА поглощает 50% всех расходов здравоохранения, связанных с заболеванием в целом1–3. В прошлом медикаментозная терапия тяжелой формы астмы заключалась в использовании высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов в комбинации с длительно действующими β2-агонистами и другими группами препаратов – теофиллинами, антилейкотриенами, системными глюкокортикостероидами (СГКС). Однако применение нового класса таргетных биологических (генно-инженерных) препаратов привело к повышению эффективности лечения тяжелой неконтролируемой БА. Как известно, тяжелая астма подразделяется на два эндотипа – обусловленная воспалением 2-го типа (Т2-астма) и не связанная с воспалением 2-го типа (не-Т2-астма), которые формируют несколько фенотипов: аллергическая, эозинофильная и неаллергическая тяжелая БА (проявление Т2-астмы) и неэозинофильная БА (проявление не-Т2-астмы)4. В развитии Т2-воспаления участвует большое количество цитокинов основными из которых являются интерлейкин-5 (ИЛ-5), ИЛ-4 и ИЛ-13. Роль моноклональных антител (мАТ) заключается в блокировании основных цитокинов; таким образом, тормозится каскад реакций, способствующих активации клеток воспаления и развитию основных симптомов БА. Так, меполизумаб, реслизумаб и бенрализумаб применяют у пациентов с тяжелой БА, сопровождающейся эозинофилией крови. Они блокируют действие ИЛ-5, который регулирует дифференцировку, рост, активацию, выживание и рекрутирование эозинофилов в дыхательные пути и, следовательно, играет ключевую роль в патогенезе эозинофильной БА. Дупилумаб представляет собой мАТ, которое связывается с рецептором ИЛ-4 и блокирует пути передачи сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13. Омализумаб – гуманизированное мАТ (IgG1), используемое для лечения IgE-зависимой БА (аллергической), которое связывает IgE и предупреждает прикрепление IgE к тучным клеткам и базофилам. Чтобы получить оптимальный ответ на лечение, применение вышеуказанных таргетных препаратов, действующих на разные звенья патогенеза, требует строгого отбора пациентов с учетом фенотипов и эндотипов, а также характерных специфических биомаркеров1.


Недавно одобренный Американской администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) препарат тезепелумаб является единственным биологическим препаратом рекомендованным руководством GINA (обновление 2022 г.) для дополнительного поддерживающего лечения пациентов в возрасте 12 лет и старше с тяжелой формой астмы без фенотипических ограничений и независимо от уровней биомаркеров1. Тезепелумаб – это первый разрешенный к клиническому применению препарат человеческого мАТ, специфичного против тимического стромального лимфопоэтина (ТСЛП) – цитокина (IgG2λ), продуцируемого эпителиальными клетками, которому FDA присвоила статус «прорывного» (breakthrough) препарата для лечения пациентов с неэозинофильным фенотипом БА. В Российской Федерации препарат в настоящее время не одобрен для применения. ТСЛП является ключевым эпителиальным цитокином, который находится на вершине множества воспалительных каскадов и путем прямого и непрямого воздействия на множество иммунных и структурных клеток регулирует воспаление дыхательных путей, включая их гиперреактивность5. Этот цитокин высвобождается в ответ на многочисленные триггеры, связанные с обострениями астмы, включая аллергены, вирусы и другие частицы, находящиеся в воздухе. Экспрессия ТСЛП повышена в дыхательных путях пациентов с астмой и коррелирует с тяжестью заболевания. Блокирование ТСЛП снижает высвобождение провоспалительных цитокинов иммунными клетками, что может приводить к предотвращению обострений и улучшению контроля астмы. Таким образом, действуя на вершине каскада воспаления, тезепелумаб обладает потенциалом для оказания помощи широкому кругу пациентов с тяжелой формой астмы, независимо от уровней биомаркеров.


Результаты программы рандомизированных клинических испытаний PATHFINDER, включающей результаты исследований фазы IIb PATHWAY и фазы III NAVIGATOR и SOURCE, с участием взрослых (18–80 лет) и подростков (12–17 лет) с тяжелой неконтролируемой астмой продемонстрировали преимущества терапии тезепелумабом в значимом снижении частоты ежегодных обострений БА вне зависимости от ее фенотипа5, 6. К примеру, одним из ключевых аспектов дизайна исследования NAVIGATOR (n=1059) было включение равных пропорций пациентов с исходным количеством эозинофилов в крови ≥300 клеток/мкл и <300 клеток/мкл. Больные были рандомизированы для получения в течение 52 недель подкожных инъекций тезепелумаба (n=528; 210 мг 1 раз в 4 недели) или плацебо (n=531). В этом исследовании у пациентов с исходным количеством эозинофилов в крови ≥300 клеток/мкл, <300 клеток/мкл, <150 клеток/мкл и ≥150 клеток/мкл тезепелумаб снижал частоту ежегодных обострений астмы по сравнению с плацебо на 70% (ОР 0,30; 95% ДИ: 0,22, 0,40), 41% (ОР 0,59; 95% ДИ: 0,46, 0,75; р<0,001), 39% (ОР 0,61; 95% ДИ: 0,42, 0,88) и 61% (ОР 0,39; 95% ДИ: 0,32, 0,49) соответственно7. Результаты исследований также показали, что тезепелумаб может одновременно снижать уровни FeNO и IgE и количество эозинофилов в крови, что указывает на его способность ингибировать различные воспалительные пути5, 6. Кроме того, лечение тезепелумабом у пациентов с тяжелой формой БА во всех исследованиях было связано с клинически значимым повышением функции легких. Терапия тезепелумабом также способствовала снижению дозы ОКС при стероидзависимой астме (ОШ 1,28; 95% ДИ: 0,69, 2,35). У больных в группах тезепелумаба отмечалось улучшение контроля астмы и качества жизни, подтвержденное данными опросников контроля астмы (ACQ-6), качества жизни при астме (AQLQ), дневника симптомов астмы (ASD) и опросника Святого Георгия (SGRQ). При этом применение тезепелумаба являлось хорошо переносимым и безопасным.


Таким образом, регистрационные исследования фазы 2 и фазы 3 продемонстрировали, что тезепелумаб обеспечивает клинически значимое, быстрое и устойчивое облегчение обострений астмы у подростков и взрослых независимо от фенотипа астмы и ключевых биомаркеров, включая пациентов с астмой и низким содержанием эозинофилов, для которых не существует специфического лечения. Будущие исследования могут предоставить доказательства преимуществ применения тезепелумаба для структуры и функции дыхательных путей. Так, в настоящее время продолжается исследование DESTINATION (фаза III), предназначенное для дальнейшей оценки долгосрочной безопасности и переносимости тезепелумаба в течение 104 недель у взрослых и подростков с тяжелой неконтролируемой астмой (включая период лечения в любом предшествующем исследовании)5, 6.


В целом лечение современными генно-инженерными биологическими препаратами позволяет улучшить течение тяжелой БА, предупредить ее обострения и существенно снизить дозы ОКС. Несомненно, таргетная терапия является эффективным и весьма перспективным направлением лечения тяжелой БА, хотя ее существенным недостатком является высокая стоимость.

Foster/ website 30/11/2022 RUS_30

 

 

Список используемой литературы:

  1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2022. Available at: www.ginasthma.org.
  2. Bousquet J., Mantzouranis E., Cruz A.A., et al. Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(5):926-938. doi: 10.1016/j. jaci.2010.07.019.
  3. Chung K.F., Wenzel S.E., Brozek J.L., et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(2):343-373. doi: 10.1183/09031936.00202013.
  4. Ильина Н.И., Ненашева Н.М., Авдеев С.Н., и др. Алгоритм биофенотипирования и выбор таргетной терапии тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы с эозинофильным типом воспаления дыхательных путей. Российский аллергологический журнал. 2017;3:5–18.
  5. Parnes J.R., Molfino N.A., Colice G., et al. Targeting TSLP in Asthma. J Asthma Allergy. 2022 Jun 3;15:749-765. doi: 10.2147/JAA.S275039.
  6. Lee J.H., Kim J.Y., Choi J.S., Na J/O. Respiratory Reviews in Asthma 2022. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2022 Oct;85(4):283-288. doi: 10.4046/trd.2022.0097.
  7. Menzies-Gow A., Corren J., Bourdin A., et al. Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe, Uncontrolled Asthma. N Engl J Med. 2021 May 13;384(19):1800-1809. doi: 10.1056/NEJMoa2034975.

Другие публикации

Можем ли мы одновременно помогать пациенту и окружающей среде?
Функциональная диагностика хронической обструктивной болезни легких