risk-pnevmonii-u-bolnyh-hobl-i-ba-na-fone-priema-i

Риск пневмонии у больных ХОБЛ и БА на фоне приема ИГКС. Все ли молекулы одинаковы?

В программном документе по хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) – GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) отмечено, что постоянная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) при ХОБЛ сопровождается повышенным риском развития пневмонии и других местных и системных побочных эффектов, особенно при тяжелом течении заболевания1.

Это утверждение основывается на данных многочисленных исследований, проведенных в соответствии с принципами доказательной медицины. К примеру, анализ 19 рандомизированных клинических исследований (РКИ) показал, что длительное применение ИГКС у 66 485 пациентов с ХОБЛ в течение ≥1 года увеличивало риск пневмонии на 41% (p<0,00001)2. В метаанализе 24 РКИ, включавших 23 096 больных ХОБЛ, было выявлено, что терапия флутиказона пропионатом (ФП) и будесонидом приводила к повышению риска пневмонии на 57% (р<0,0001)3. Напротив, отмена ИГКС у больных ХОБЛ может способствовать уменьшению риска пневмонии. В популяционном когортном исследовании, включавшем 103 386 больных ХОБЛ, при прекращении терапии ИГКС частота тяжелой пневмонии снижалась на 37% через 3 года, причем риск пневмонии уменьшался на 20% уже в 1-й месяц после отмены ИГКС4. Среди патогенетических механизмов развития пневмонии у больных, применяющих ИГКС, может иметь значение угнетение как клеточных (альвеолярные макрофаги), так и гуморальных факторов местной защиты легких, а также повышение микробной колонизации бронхиальных слизистых5. Данные исследовательских работ последнего десятилетия показали, что больные бронхиальной астмой (БА), получающие ИГКС, также подвергаются риску пневмонии6. Однако в целом у больных БА отмечаются низкие показатели заболеваемости пневмонией, поэтому повышение риска развития этого заболевания под воздействием ГКС не имеет существенного клинического значения, особенно с учетом отношения польза/риск от применения ГКС для терапии БА.


Следует отметить, что риск развития пневмонии связан с величиной дозы препарата7-9. К примеру, выраженный дозозависимый эффект отмечался у ФП: при применении этого препарата в низких дозах риск пневмонии повышается на 55%, а у больных, получающих этот препарат в высоких дозах, – на 119%10,11. Более того, существует дозозависимое возрастание риска госпитализации и летального исхода при внебольничной пневмонии (ВП) на фоне приема ИГКС у больных ХОБЛ12. В этой связи международное руководство по ведению пациентов с БА GINA (Global Strategy for Asthma Management and Prevention) не рекомендует при лечении ХОБЛ применять высокие дозы ИГКС из-за риска развития пневмонии9. Однако, по данным РКИ, повышенный риск пневмонии у пациентов с ХОБЛ был выявлен при применении ИГКС даже в низких дозах1.


Также риск развития пневмонии у больных ХОБЛ отличается в зависимости от используемого препарата13. Это обстоятельство может быть объяснено фармакодинамическими и фармакокинетическими характеристиками различных типов ИГКС. По данным метаанализа по изучению побочных эффектов при применении ИГКС7, выраженная дозозависимая способность к подавлению функции коры надпочечников ФП намного превосходит таковую у беклометазона, будесонида и триамцинолона. В сравнительных исследованиях in vitro выявлено, что ФП оказывает иммуносупрессивное воздействие на альвеолярные макрофаги примерно в 10 раз сильнее, чем будесонид14. Растворимость ФП в жидкости, покрывающей дыхательные пути (ДП) человека, существенно ниже, чем будесонида (14,0 и 0,04 мкг/мл соответственно)15. Поэтому, в то время как будесонид сравнительно быстро (минуты) растворяется и затем абсорбируется в ткани, ФП более 8 ч остается в высокой концентрации на поверхности эпителия ДП и, таким образом, оказывает более длительное подавление местного иммунитета пациентов16-18. Данное различие еще более увеличивается среди больных с выраженной обструкцией ДП, которая приводит к повышенной аккумуляции ИГКС в центральных бронхах и снижению абсорбции препаратов периферическими тканями. Будесонид достаточно быстро выводится из легких больного, что снижает риск местного угнетения иммунных факторов и пролиферации микроорганизмов в условиях хронической колонизации ДП у больных ХОБЛ. Эти различия могут быть особенно важными у больных с хронической колонизацией ДП патогенными бактериями.


Результаты недавно опубликованного метаанализа связи между лечением ИГКС и риском развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, включавшего 59 РКИ с участием 103 477 человек, подтвердили ранее полученные данные о том, что все препараты (флутиказон, будесонид, мометазона фуроат и беклометазон) значимо повышают риск развития пневмонии дозозависимым образом8. При этом низкие дозы препаратов (100–250 мкг/сут ФП или эквивалент) способствовали повышению риска на 33%, средние дозы (>250–500 мкг/сут ФП или эквивалент) – на 50% и высокие дозы (>500 мкг/сут ФП или эквивалент) – на 64%. Авторы показали, что риск развития пневмонии был достоверно связан с тяжестью ХОБЛ, возрастая при средней, тяжелой и очень тяжелой степенях на 26, 54 и 152% соответственно. Однако анализ подгрупп, основанный на тяжести пневмонии, показал, что только лечение ФП, в отличие от будесонида и беклометазона, достоверно увеличивало риск развития тяжелой пневмонии (Peto относительный риск 1,75; 95% доверительный интервал 1,44–2,14).


Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ИГКС существенно отличаются друг от друга по способности увеличивать риск пневмонии, это дает врачу возможность подбирать для лечения больных ХОБЛ наиболее безопасные препараты. Эффективность подобной стратегии была подтверждена в шведском исследовании PATHOS (Pneumonia and pneumonia related mortality in patients with COPD treated with fixed combinations of inhaled corticosteroid and long acting β2 agonist: observational matched cohort study)19. В этом исследовании терапия будесонидом/формотеролом по сравнению с терапией ФП/салметеролом позволила в условиях реальной клинической практики сократить общее число пневмоний на 74% (р<0,0001) и, соответственно, снизить связанную с пневмонией летальность на 76% (р<0,0025).


В целом использование ИГКС пациентами, страдающими ХОБЛ, способно привести к развитию таких нежелательных явлений, как пневмония, что требует точной оценки показаний к назначению, обоснованного выбора и режима назначения препарата, а также постоянного контроля применения терапии с целенаправленной диагностикой вероятных побочных эффектов.

 

Foster/ website 13/10/2022 RUS_25

 

Список используемой литературы:

  1. Global Strategy for Prevention, Diagnosis and Management of COPD: 2022 Report https://goldcopd.org/2022-gold-reports-2/
  2. Miravitlles M, Auladell-Rispau A, Monteagudo M, et al. Systematic review on long-term adverse effects of inhaled corticosteroids in the treatment of COPD. Eur Respir Rev. 2021 Jun 23;30(160):210075. doi: 10.1183/16000617.0075-2021.
  3. Singh S, Amin AV, Loke YK. Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Archives of Internal Medicine. 2009;169(3):219-229.
  4. Suissa S, Coulombe J, Ernst P. Discontinuation of inhaled corticosteroids in COPD and the risk reduction of pneumonia. Chest. 2015;148(5):1177-1183.
  5. Wedzicha JA, Seemungal TA. COPD exacerbations: defining their cause and prevention. Lancet. 2007 Sep 1;370(9589):786-96. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61382-8.
  6. McKeever T, Harrison TW, Hubbard R, Shaw D. Inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in people with asthma: a case-control study. Chest. 2013 Dec;144(6):1788-1794. doi: 10.1378/chest.13-0871.
  7. Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy. A systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med. 1999;159:941–55.
  8. Chen H, Sun J, Huang Q, et al. Inhaled Corticosteroids and the Pneumonia Risk in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Front Pharmacol. 2021 Jun 29;12:691621. doi: 10.3389/fphar.2021.691621.
  9. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2022. Available from: www.ginasthma.org
  10. Nannini LJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined corticosteroid and long-acting beta(2)-agonist in one inhaler versus long-acting beta(2)-agonists for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Sep 12;2012(9):CD006829. doi: 10.1002/14651858.CD006829.pub2.
  11. Singh S, Loke YK. Risk of pneumonia associated with long-term use of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a critical review and update. Curr Opin Pulm Med. 2010 Mar;16(2):118-22. doi: 10.1097/MCP.0b013e328334c085.
  12. Дворецкий Л.И. Внебольничная пневмония у больных хронической обструктивной болезнью легких. Практическая пульмонология. 2015;2:17-24.
  13. Архипов В.В. Клиническая фармакология ингаляционных глюкокортикостероидов. Практическая пульмонология. 2014;1:57-64.
  14. Ek A, Larsson K, Siljerud S, Palmberg L. Fluticasone and budesonide inhibit cytokine release in human lung epithelial cells and alveolar macrophages. Allergy. 1999;54:691-9.
  15. Pedersen S, O'Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma. Allergy. 1997;52(39 Suppl):1-34. doi: 10.1111/j.1398-9995.1997.tb05047.x.
  16. Miller-Larsson A, Jansson P, Runström A, Brattsand R. Prolonged airway activity and improved selectivity of budesonide possibly due to esterification. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Oct;162 (4 Pt 1):1455-61. doi: 10.1164/ajrccm.162.4.9806112.
  17. Brattsand R, Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther. 2003;25 Suppl C:C28-41. doi: 10.1016/s0149-2918(03)80304-1.
  18. Dalby C, Polanowski T, Larsson T, et al. The bioavailability and airway clearance of the steroid component of budesonide/formoterol and salmeterol/fluticasone after inhaled administration in patients with COPD and healthy subjects: a randomized controlled trial. Respir Res. 2009 Oct 31;10(1):104. doi: 10.1186/1465-9921-10-104.
  19. Janson C, Larsson K, Lisspers KH, et al. Pneumonia and pneumonia related mortality in patients with COPD treated with fixed combinations of inhaled corticosteroid and long acting β2 agonist: observational matched cohort study (PATHOS). BMJ. 2013 May 29;346:f3306. doi: 10.1136/bmj.f3306.


 

Другие публикации

Роль инфекционного фактора в обострении ХОБЛ
Псевдоастматический синдром у пожилых