В программном документе по хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) – GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) отмечено, что постоянная терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) при ХОБЛ сопровождается повышенным риском развития пневмонии и других местных и системных побочных эффектов, особенно при тяжелом течении заболевания1.
Это утверждение основывается на данных многочисленных исследований, проведенных в соответствии с принципами доказательной медицины. К примеру, анализ 19 рандомизированных клинических исследований (РКИ) показал, что длительное применение ИГКС у 66 485 пациентов с ХОБЛ в течение ≥1 года увеличивало риск пневмонии на 41% (p<0,00001)2. В метаанализе 24 РКИ, включавших 23 096 больных ХОБЛ, было выявлено, что терапия флутиказона пропионатом (ФП) и будесонидом приводила к повышению риска пневмонии на 57% (р<0,0001)3. Напротив, отмена ИГКС у больных ХОБЛ может способствовать уменьшению риска пневмонии. В популяционном когортном исследовании, включавшем 103 386 больных ХОБЛ, при прекращении терапии ИГКС частота тяжелой пневмонии снижалась на 37% через 3 года, причем риск пневмонии уменьшался на 20% уже в 1-й месяц после отмены ИГКС4. Среди патогенетических механизмов развития пневмонии у больных, применяющих ИГКС, может иметь значение угнетение как клеточных (альвеолярные макрофаги), так и гуморальных факторов местной защиты легких, а также повышение микробной колонизации бронхиальных слизистых5. Данные исследовательских работ последнего десятилетия показали, что больные бронхиальной астмой (БА), получающие ИГКС, также подвергаются риску пневмонии6. Однако в целом у больных БА отмечаются низкие показатели заболеваемости пневмонией, поэтому повышение риска развития этого заболевания под воздействием ГКС не имеет существенного клинического значения, особенно с учетом отношения польза/риск от применения ГКС для терапии БА.
Следует отметить, что риск развития пневмонии связан с величиной дозы препарата7-9. К примеру, выраженный дозозависимый эффект отмечался у ФП: при применении этого препарата в низких дозах риск пневмонии повышается на 55%, а у больных, получающих этот препарат в высоких дозах, – на 119%10,11. Более того, существует дозозависимое возрастание риска госпитализации и летального исхода при внебольничной пневмонии (ВП) на фоне приема ИГКС у больных ХОБЛ12. В этой связи международное руководство по ведению пациентов с БА GINA (Global Strategy for Asthma Management and Prevention) не рекомендует при лечении ХОБЛ применять высокие дозы ИГКС из-за риска развития пневмонии9. Однако, по данным РКИ, повышенный риск пневмонии у пациентов с ХОБЛ был выявлен при применении ИГКС даже в низких дозах1.
Также риск развития пневмонии у больных ХОБЛ отличается в зависимости от используемого препарата13. Это обстоятельство может быть объяснено фармакодинамическими и фармакокинетическими характеристиками различных типов ИГКС. По данным метаанализа по изучению побочных эффектов при применении ИГКС7, выраженная дозозависимая способность к подавлению функции коры надпочечников ФП намного превосходит таковую у беклометазона, будесонида и триамцинолона. В сравнительных исследованиях in vitro выявлено, что ФП оказывает иммуносупрессивное воздействие на альвеолярные макрофаги примерно в 10 раз сильнее, чем будесонид14. Растворимость ФП в жидкости, покрывающей дыхательные пути (ДП) человека, существенно ниже, чем будесонида (14,0 и 0,04 мкг/мл соответственно)15. Поэтому, в то время как будесонид сравнительно быстро (минуты) растворяется и затем абсорбируется в ткани, ФП более 8 ч остается в высокой концентрации на поверхности эпителия ДП и, таким образом, оказывает более длительное подавление местного иммунитета пациентов16-18. Данное различие еще более увеличивается среди больных с выраженной обструкцией ДП, которая приводит к повышенной аккумуляции ИГКС в центральных бронхах и снижению абсорбции препаратов периферическими тканями. Будесонид достаточно быстро выводится из легких больного, что снижает риск местного угнетения иммунных факторов и пролиферации микроорганизмов в условиях хронической колонизации ДП у больных ХОБЛ. Эти различия могут быть особенно важными у больных с хронической колонизацией ДП патогенными бактериями.
Результаты недавно опубликованного метаанализа связи между лечением ИГКС и риском развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, включавшего 59 РКИ с участием 103 477 человек, подтвердили ранее полученные данные о том, что все препараты (флутиказон, будесонид, мометазона фуроат и беклометазон) значимо повышают риск развития пневмонии дозозависимым образом8. При этом низкие дозы препаратов (100–250 мкг/сут ФП или эквивалент) способствовали повышению риска на 33%, средние дозы (>250–500 мкг/сут ФП или эквивалент) – на 50% и высокие дозы (>500 мкг/сут ФП или эквивалент) – на 64%. Авторы показали, что риск развития пневмонии был достоверно связан с тяжестью ХОБЛ, возрастая при средней, тяжелой и очень тяжелой степенях на 26, 54 и 152% соответственно. Однако анализ подгрупп, основанный на тяжести пневмонии, показал, что только лечение ФП, в отличие от будесонида и беклометазона, достоверно увеличивало риск развития тяжелой пневмонии (Peto относительный риск 1,75; 95% доверительный интервал 1,44–2,14).
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ИГКС существенно отличаются друг от друга по способности увеличивать риск пневмонии, это дает врачу возможность подбирать для лечения больных ХОБЛ наиболее безопасные препараты. Эффективность подобной стратегии была подтверждена в шведском исследовании PATHOS (Pneumonia and pneumonia related mortality in patients with COPD treated with fixed combinations of inhaled corticosteroid and long acting β2 agonist: observational matched cohort study)19. В этом исследовании терапия будесонидом/формотеролом по сравнению с терапией ФП/салметеролом позволила в условиях реальной клинической практики сократить общее число пневмоний на 74% (р<0,0001) и, соответственно, снизить связанную с пневмонией летальность на 76% (р<0,0025).
В целом использование ИГКС пациентами, страдающими ХОБЛ, способно привести к развитию таких нежелательных явлений, как пневмония, что требует точной оценки показаний к назначению, обоснованного выбора и режима назначения препарата, а также постоянного контроля применения терапии с целенаправленной диагностикой вероятных побочных эффектов.
Foster/ website 13/10/2022 RUS_25