Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к наиболее распространенным заболеваниям дыхательных путей и является одной из трех ведущих причин смерти во всем мире1. Обострение ХОБЛ – это острое событие, характеризующееся ухудшением респираторных симптомов (одышки и/или кашля и выделения мокроты), которое приводит к изменению режима используемой терапии2.
Частое развитие обострений у пациентов с ХОБЛ приводит к более быстрому прогрессированию заболевания и сопряжено с существенными экономическими расходами на лечение. Наиболее частыми причинами обострений ХОБЛ являются бактериальные и вирусные респираторные инфекции, которые могут сосуществовать.
Так, в последние годы с помощью новых методов молекулярно-биологических исследований микробиоты легких было установлено, что основной причиной обострений ХОБЛ являлось приобретение новых штаммов бактерий из окружающей среды. В ряду бактериальных патогенов, которые выявляются у 50–60% больных с обострением ХОБЛ, наиболее часто присутствуют три микроорганизма: нетипируемые Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis2. К спектру респираторных патогенов, играющих этиологическую роль в обострении ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения (объем форсированного выдоха в 1-ю секунду (ОФВ1[GU1] )>50%) без факторов риска, также относятся Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. При этом, по данным исследований, доли Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae среди всех возбудителей обострения ХОБЛ, как правило, были невелики и составляли 6–9 и 5–7% соответственно3. Среди наиболее вероятных возбудителей обострений при ХОБЛ тяжелого (ОФВ1 30–50%) и крайне тяжелого течения (ОФВ1<30%) отмечают пенициллинрезистентные Streptococcus pneumoniae, грамотрицательные энтеробактерии и Pseudomonas aeruginosa. Факторами риска инфицирования P. aeruginosa являются частое назначение антибиотиков (≥4 курсов за последний год), ОФВ1<30%, выделение P. aeruginosa в период предшествующего обострения или колонизация этим микроорганизмом в стабильную фазу заболевания, частые курсы системных глюкокортикостероидов (>10 мг преднизолона в последние 2 недели), бронхоэктазы2.
Вирусные инфекции также являются важным фактором риска обострений ХОБЛ, что подтверждает взаимосвязь увеличения частоты эпизодов острого течения этой болезни (почти двукратного) с зимними пиками заболеваемости респираторными вирусными инфекциями и предварение обострений ХОБЛ симптомами острых инфекций верхних дыхательных путей4. Обзор 24 исследований вирусных инфекций при обострениях ХОБЛ (с 2001 по 2015 гг.) показал, что частота обнаружения вируса в образцах дыхательных путей составляет 22–64%5. Вероятно, реальная частота ассоциированных с вирусами обострений ХОБЛ значительно выше, так как верификация возбудителей проводится при обращении за медицинской помощью, что бывает существенно позже начала этого обострения, т. е. когда вирус уже может не определяться. Наиболее часто в образцах дыхательных путей пациентов с ХОБЛ во время обострений выявляются риновирусы, вирусы гриппа, коронавирусы и респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), реже – вирусы парагриппа и метапневмовирусы человека (МПВ)6, 7. К примеру, по результатам анализа данных пациентов с ХОБЛ из национальной проспективной многоцентровой когорты Канады (n=3931), госпитализированных с острыми респираторными заболеваниями в зимние сезоны (2011–2015), сезонная респираторная вирусная инфекция была диагностирована в 28,5% случаев, в том числе: вирусы гриппа А, В – 17,7%, РСВ – 3,7%, МПВ – 2,1% и вирусы парагриппа (типы 1–4) – 1,8%8. При этом наличие вирусной инфекции было связано с увеличением риска госпитализации в отделение интенсивной терапии (ОР 1,5; 95% ДИ 1,2–1,9) и необходимостью искусственной вентиляции легких (ОР 1,9; 95% ДИ 1,4–2,5).
Данные экспериментальных и клинических исследований также свидетельствуют о том, что бактериальные и вирусные инфекции синергически взаимодействуют, увеличивая тяжесть обострений4, 6. К примеру, экспериментальная риновирусная инфекция у больных ХОБЛ вызывала в 60% случаев вторичную бактериальную инфекцию ранее колонизировавших бактерий (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Haemophilus parainfluenzae)9. Одним из возможных механизмов спровоцированной риновирусом вторичной бактериальной инфекции и более тяжелого течения обострения ХОБЛ может быть индуцированное вирусами усиление нейтрофилами продукции [ST2] эластазы, которая, в свою очередь, вызывает деградацию антимикробных пептидов4. При изучении синергизма между вирусами гриппа и S. pneumoniae [ST3] установлено, что существует не только вирусная провокация пневмококковой инфекции, но и, наоборот, бессимптомное носительство S. pneumoniae облегчает инвазию возбудителя гриппа. Механизмы иммуносупрессивного действия респираторных вирусов, провоцирующие бактериальные суперинфекции, разнообразны: подавление функции нейтрофилов, усиление их апоптоза, угнетение функции естественных киллеров (NK-клеток) и моноцитов, истощение альвеолярных макрофагов, угнетение продукции интерферонов 1–3 типов, что приводит к дефициту врожденной противовирусной защиты и клеточных иммунных реакций, направленных на инфицированную вирусом клетку4. Одна из причин повышения чувствительности к пневмококковой инфекции – снижение продукции ИЛ-17— важнейшего цитокина для эффективной защиты от S. pneumoniae. В экспериментах in vivo и in vitro в ответ как на вирусные, так и на бактериальные стимулы установлена активация клетками различных типов дыхательных путей продукции ИЛ-1β и ИЛ-18 — цитокинов, концентрация которых положительно коррелирует с уровнем нейтрофилии и тяжестью обострений ХОБЛ. Еще одним механизмом индуцированных вирусами обострений ХОБЛ может быть десенситизация β2-адренорецепторов гладких мышечных клеток дыхательных путей. Благодаря этому возбудители ОРВИ у больных ХОБЛ могут не только непосредственно усугублять выраженность обструкции дыхательных путей, но и снижать эффективность бронхолитических препаратов4.
В целом механизмы, с помощью которых вирусы потенцируют развитие вторичных бактериальных инфекций с более тяжелым и длительным течением, включают нарушение эпителиального барьера, усиление адгезии бактерий за счет стимуляции экспрессии молекул адгезии на эпителиальных клетках, а также дисфункцию различных компонентов иммунной системы. Во многих случаях индуцированные вирусами обострения ХОБЛ обусловлены генетически детерминированным и/или приобретенным избыточным ответом организма, сила которого не отражает эффективность противовирусной защиты и является в рассматриваемой ситуации эндогенным повреждающим фактором. Фенотипирование пациентов, выявление сопутствующих состояний, влияющих на частоту и тяжесть обострений, и оценка микробиома легких являются ключевыми для персонализированной противомикробной терапии пациентов с обострением ХОБЛ10. Однако, учитывая роль вирусов в развитии эпизодов острого течения ХОБЛ, целью будущих исследований должна быть интенсификация разработки и внедрения в практику противовирусных терапевтических средств.
Foster/ website 30/11/2022 RUS_29