Согласно определению GINA, бронхиальная астма (БА) – это гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей, в основе которого лежат различные патологические процессы1. Узнаваемые кластеры демографических, клинических и/или патофизиологических характеристик часто называют фенотипами астмы. Выявление патобиологических механизмов, лежащих в основе формирования фенотипов БА, или так называемых эндотипов, – насущная задача в оптимизации терапии астмы2. При исследованиях методом индуцированной мокроты у больных БА с наибольшим постоянством выявляются два типа воспаления – эозинофильное и неэозинофильное. Патогенетической основой неэозинофильной астмы (НЭА), включающей по результатам индуцированной мокроты нейтрофильный (нейтрофилы >61% и эозинофилы <3%) и малогранулоцитарный (эозинофилы и нейтрофилы в пределах нормы) фенотипы, является не-Тh2-воспаление2. Так как не-T2-эндотип БА ассоциирован с нейтрофильным или малогранулоцитарным типом воспаления, реализуемым через Th-1 и Th-17 лимфоциты, роль цитокинов Тh2-профиля при этом незначима. По данным наблюдательных исследований, неэозинофильное воспаление может быть выявлено примерно у 50% пациентов с астмой3. НЭА диагностируется как у пациентов с тяжелой формой астмы (преимущественно нейтрофильная астма), так и примерно у половины пациентов с астмой легкой и средней степени тяжести. Наиболее распространенным фенотипом у больных со стабильной БА является малогранулоцитарная астма4. Однако часть пациентов с недостаточным количеством гранулоцитов также могут оставаться неконтролируемыми, несмотря на оптимальное лечение (около 15%)3.
Несмотря на широкую распространенность, диагностика неэозинофильного воспаления часто затруднена, т.к. отсутствуют доступные специфические биомаркеры для определения и фенотипирования3. В настоящее время не определен маркер нейтрофильного воспаления при астме, который мог бы служить критерием эффективности терапии, в отличие от эозинофильного воспаления, при котором уровень эозинофилов в индуцированной мокроте и концентрация оксида азота в выдыхаемом воздухе FeNO служат неинвазивными биомаркерами интенсивности воспаления в нижних дыхательных путях и эффективности проводимой терапии. Малогранулоцитарный фенотип БА, характеризующийся отсутствием значимого количества воспалительных клеток, таких как эозинофилы, нейтрофилы и лимфоциты, в дыхательных путях, наименее изучен. Биомаркера у этого фенотипа также не существует, его выявляют методом исключения эозинофильного и нейтрофильного типов воспаления БА2.
При определении фенотипа астмы следует помнить, что НЭА часто встречается у пациентов с профессиональными вредными условиями труда, особенно при воздействии низкомолекулярных агентов. Такой тип астмы обычно не диагностируется и является важной причиной тяжелой неконтролируемой БА3. Сложностью в определении диагноза НЭА также может быть часто наблюдающееся периодическое возникновение эозинофилии дыхательных путей5. Причинами такого изменения могут быть воздействие аллергенов, изменение микробиологии дыхательных путей или влияние терапии. Напротив, ингаляционные и пероральные кортикостероиды, эффективно используемые для лечения эозинофильного воспаления, могут привести к снижению содержания эозинофилов в индуцируемой мокроте5. К примеру, неэозинофильное воспаление все чаще наблюдается у пациентов с T2-эндотипом БА, получающих биологическое лечение, или при инфекционном обострении. Также у больных с эозинофильной астмой в мокроте могут присутствовать гранулы эозинофилов, а не интактные эозинофилы, что может привести к неправильной диагностике этого фенотипа как малогранулоцитарного. Поэтому для получения точного фенотипирования астмы требуются два и более повторных анализа индуцируемой мокроты. Для повседневной клинической практики следует отметить, что, хотя оптимальная диагностика НЭА должна проводиться по количеству клеток мокроты, больший возраст пациентов, низкий уровень FeNO (<25 частей на миллиард), низкое количество эозинофилов в крови (<150 эозинофилов/мкл) могут дополнительно указывать на наличие этого типа астмы3,5. При определении нейтрофильного фенотипа астмы часто требуется проведение сложной дифференциальной диагностики с другими бронхолегочными заболеваниями (ХОБЛ, бронхоэктазы, муковисцидоз, диффузный панбронхиолит, бактериальные и грибковые инфекции и др.), имеющими сходные патогенетические механизмы5,6. По результатам экспериментальных и клинических исследований потенциальные новые биомаркеры нейтрофильного воспаления включают уровни секретируемых нейтрофилами белков в сыворотке крови и мокроте, таких как липокалин нейтрофилов, липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов и миелопероксидаза, хотя данные требуют проверки в больших когортах больных5. Другим потенциальным подходом диагностики является измерение содержания летучих органических соединений, например, в конденсате выдыхаемого воздуха. К примеру, в одном исследовании сообщалось, что комбинация нонаналя, 1-пропанола и гексана выявляет нейтрофильную астму с чувствительностью 81%, хотя специфичность была низкой – 43%5. В целом идентификация воспалительных фенотипов астмы требует использования специфических методов для оценки наличия типа и степени воспаления в дыхательных путях, которые в настоящее время не являются широко доступными и воспроизводимыми. Кроме того, ни одна из новых стратегий эндотипирования omic (метаболомика, протеомика и транскриптомика) пока не была внедрена в рутинную клиническую практику.
Наряду с трудностями диагностики ограниченные терапевтические возможности у больных с НЭА часто представляют собой клиническую проблему. Для назначения селективной терапии в этой популяции пациентов рекомендовано проводить фенотипирование воспаления5. Терапия НЭА в настоящее время является быстро развивающейся областью с потенциалом для создания новых таргетных препаратов. В то же время разработка новых методов лечения неэозинофильного воспаления потребует подхода, отличного от подхода, применяемого при T2-эндотипе БА, из-за нескольких важных различий. Нейтрофилы имеют совершенно иную биологию по сравнению с эозинофилами, их гораздо больше и они имеют решающее значение для многих биологических процессов. Стратегии, нацеленные на лечение НЭА, должны будут поддерживать функции иммунитета для предотвращения инфекционных или опухолевых осложнений. Сложности при проведении немедикаментозных вмешательств при неэозинофильном воспалении обусловлены невозможностью полностью избежать триггеров и факторов риска, таких как специфические агенты, присутствующие на рабочем месте в виде пыли, газов, аэрозолей или веществ токсико-аллергенного действия (профессиональных триггеров), инфекции, загрязнения окружающей среды, табачный дым, ожирение, рефлюкс и обструктивное апноэ во сне5. Наиболее значимой клинической особенностью НЭA является плохая реакция на стандартные методы лечения астмы, особенно на ингаляционные кортикостероиды, что приводит к более высокой степени тяжести заболевания и трудно контролируемой астме3. Также в медикаментозной терапии НЭА следует отметить неэффективность применения β2-агонистов длительного действия, антагонистов лейкотриеновых рецепторов и биологических препаратов, рекомендованных для лечения эозинофильной астмы. Несмотря на отсутствие обоснованного специфического лечения НЭА, было изучено множество методов для оптимизации терапии этого заболевания, что ставит перед клиницистами и исследователями задачу найти наиболее подходящее лечение для этих пациентов3. К примеру, известные в настоящее время терапевтические мишени неэозинофильного воспаления включают в том числе провоспалительные цитокины (IL-1β, IL-6, TNF, IL-17, IL-17R, IL-23), хемокины CXC или их рецепторы, β-триптазу, эпителиальные клетки5. К настоящему времени применение моноклональных антител, направленных против аларминов на ранних стадиях воспалительного каскада при не-T2-эндотипе БА, показало клиническую эффективность и безопасность7. Из специфических терапевтических вмешательств, направленных на профилактику и уменьшение ремоделирования дыхательных путей, можно отметить противовоспалительные средства, включающие ингибиторы фосфодиэстеразы 4 длительного действия (рофлумиласт), макролидные антибиотики (азитромицин) и уменьшение массы гладкомышечной ткани в стенках бронхов путем бронхиальной термопластики8.
Современный подход к лечению пациентов с НЭА должен учитывать преобладающие индивидуальные особенности, такие как профиль воспаления дыхательных путей (нейтрофильное или малогранулоцитарное), преобладание Th1 или Th17, степень нечувствительности к кортикостероидам и возможное вовлечение невоспалительных путей, таких как бронхиальная гиперреактивность и ремоделирование дыхательных путей. Хотя точные молекулярные механизмы, лежащие в основе патогенеза астмы и ответа на лечение, полностью не изучены, целенаправленная терапия на основе эндотипов астмы позволяет врачам назначать персонализированное лечение на основе молекулярно-биологического профиля отдельного пациента.